Feia anys que se sabia que mutacions en les dues còpies del gen HERC2 s'associen a un trastorn del neurodesenvolupament que provoca retard global del desenvolupament, discapacitat intel·lectual, trets de l'espectre autista i alteracions del moviment, característiques molt similars a les de la síndrome d'Angelman, més coneguda però també minoritària. Tanmateix, no estava clara quina és la funció exacta del gen afectat (HERC2) i amb quines molècules interactua. Sense conèixer la biologia que hi ha rere la síndrome, era difícil entendre com funciona i plantejar estratègies terapèutiques per tractar-la.
Ara, un estudi científic liderat per investigadors de la Universitat de Barcelona i l'Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) al Campus Bellvitge ha aprofundit en el paper del gen HERC2 en els trastorns del neurodesenvolupament d'aquest tipus, i n'ha identificat el paper clau en la degradació selectiva de proteïnes -el "control de qualitat" de les proteïnes dins la cèl·lula-, que s'executa a través del sistema del proteasoma.
El treball, publicat a la revista Cell Death Discovery , l'ha dirigit José Luis Rosa, catedràtic de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB i investigador principal del Grup de Senyalització Cel·lular i Biologia de l'Os de l'IDIBELL. La recerca té Joan Sala-Gaston i Laura Costa-Sastre com a primers autors, i permet fer els primers passos per desxifrar la biologia de trastorns causats per aquest gen.
Una família de gens vinculada a diversos trastorns del neurodesenvolupament
Les variants patogèniques en els gens HERC1 i HERC2, que codifiquen enzims de tipus E3 lligasa d'ubiqüitina, s'han associat a diverses malalties del neurodesenvolupament. En el cas d'HERC1, alteracions genètiques en les dues còpies del gen causen una síndrome minoritària caracteritzada per macrocefàlia, trets facials dismòrfics i retard psicomotor. Malgrat aquesta relació amb diverses patologies, fins ara no es disposava de gaire informació sobre quines proteïnes regula HERC2, i, per tant, com aquestes alteracions contribueixen a la malaltia.
Els resultats de la recerca mostren que la proteïna HERC2 reconeix subunitats proteiques que encara no s'han assemblat correctament i les marca per eliminar-les, un procés que depèn de la interacció amb proteïnes xaperones.
"Bàsicament, la funció d'HERC2 és detectar les proteïnes defectuoses i marcar-les amb una etiqueta (ubiqüitina) que indica que no estan ben muntades, i per tant cal degradar-les", explica José Luis Rosa, del Departament de Ciències Fisiològiques de la UB. Aquest mecanisme és essencial per garantir un assemblatge adequat del proteasoma i, sobretot, mantenir l'equilibri de proteïnes dins la cèl·lula. "Per això, quan HERC2 no funciona correctament, aquest equilibri es veu alterat, s'acumulen proteïnes que caldria degradar, i l'activitat del proteasoma es veu afectada", conclou.
